卫生署中医药规管办公室
个别GMP范畴 - 品质控制
个别GMP范畴 - 品质控制
- 在盛载起始物料的容器数量较多的情况下，是否须为每个容器内的起始物料取样作鉴别？
- 如果起始物料是以大罐装载，应如何取样才适合？
- 为了确定须取样的起始物料的容器数量，制造商是否可以按「√n+1」的模式制定取样计划？每个容器是否必须取样？
- 起始物料、初级包装物料、中间产品、待包装产品的取样设备／工具有什么要求？
- 直接接触药品的包装物料的验收标准是什么？
- 是否可以在包装前进行制成品的检验？抑或必须在包装后进行制成品的检验？
- 如药材或饮片为起始物料，在品质控制上有哪些注意事项？
- 留样是指取样后用于检验的部分，还是检验完毕剩余的样本？
- 稳定性试验的样本是否可同时作为产品的留样样本？
- 应使用散装的工作纸还是已钉装的记录册来记录实验室的检验数据？
- 品质控制部门主管是否须在品质控制的纪录及文件上签署？
- 是否须验证药典检验方法？
- 是否可以使用二级标准品？
- 如产品已进行稳定性试验确定其稳定性及有效期，是否仍须进行持续稳定性试验？
- 持续稳定性试验可否只做部分包装规格？
- 对于不合格的产品检验结果，如已决定拒绝发放，是否仍需要就不合格的检验结果进行调查？
| 1. | 问: | 在盛载起始物料的容器数量较多的情况下，是否须为每个容器内的起始物料取样作鉴别？ |
| 答: |
《指引》要求制造商制定适当的规程或措施，以确保每个容器内的起始物料都已经过鉴别。而起始物料是指用于中成药制造程序的全部物料，不论其是否有效成分，但包装物料除外。相关规程或措施须考虑的另一个情况是，如果接收的起始物料是由不同批组成，则须确保每批起始物料均被编配独一无二的批号，并且每批取样、检验和发放。
(相关参考《指引》条款：5.24、6.23、6.27、8.21) |
| 2. | 问: | 如果起始物料是以大罐装载，应如何取样才适合？ |
| 答: | 制造商应为取样的程序订立标准操作规程。取样的原则是样本应能代表该批被取样的物料或产品。取样环境应与该物料所暴露的制造区域的洁净度级别相符，并有足够的空间进行取样操作，尤其应注意较大包装的物料。不同品种或批次的物料取样时应使用不同的取样工具，即使是同批次不同包装容器的物料亦应使用不同的取样工具，避免污染或错混物料。凡与物料有接触的取样设备应已清洁，已取样的容器应有标示，并小心密封。
除了为确保物料的本质和其他的品质参数符合品质标准的要求而须取样进行检验，制造商亦须为每批产品的有效成分保存样本一般最少至相关产品的发放销售后两年。样本量应足够供进行两次或以上的全面再检验。 (相关参考《指引》条款：3.28、8.9、8.11、8.12、8.16、8.20) |
| 3. | 问: | 为了确定须取样的起始物料的容器数量，制造商是否可以按「√n+1」的模式制定取样计划？每个容器是否必须取样？ |
| 答: | 《指引》要求制造商为取样制定适当的规程或措施，以确保样本能代表该批被取样的物料，以及每个容器内的起始物料都已经过鉴别。品质控制部门主管在发放起始物料或包装物料前，应对起始物料或包装物料进行全面检验，以确保物料的本质和其他的品质参数均已符合品质标准的要求。
每个容器的起始物料均应进行鉴别。就鉴别以外的检验，在考虑需要取样的容器数量时，可根据相关物料的品质标准，并基于统计学原理进行计算确定，从而确保样本有代表性。制定取样计划时，其他考虑的因素可包括物料是否关键的起始物料，以及供应商过往供应物料的品质等。例如：采用「√n+1」的模式制定取样计划时，应考虑物料是否均匀、来源是否可靠等因素。所有取样计划的依据均应有文件说明。 如果接收的起始物料由不同批组成，则应每批取样、检验和发放。 (相关参考《指引》条款：6.23、6.27、8.9、8.20、8.21) |
| 4. | 问: | 起始物料、初级包装物料、中间产品、待包装产品的取样设备／工具有什么要求？ | |||||||||||||||||
| 答: | 选择及处理与起始物料、初级包装物料、中间产品、待包装产品有直接接触的取样设备／工具，应注意以下事项：
(相关参考《指引》条款：8.12、8.13) |
| 5. | 问: | 直接接触药品的包装物料的验收标准是什么？ |
| 答: | 包装物料应符合其品质标准的要求，并能与盛载的中成药相适应。而供应商在列入品质标准前，应评价供应商的历史和所供应的物料性质。 所采购的包装物料须附有由生产商发出的品质证书，当中须准确而详细地列明包装物料的品质资料。如供应商不能提供由包装物料生产商发出的品质证书，中成药制造商有责任自行检验包装物料，以保证其符合品质标准的要求。 每次接收包装物料时，应检查包装的完整性和密封性，以及采购文件和交货单上的资料是否与物料容器上的标签一致。此外，应检查包装物料的关键和主要的物理缺陷，以及识别标记的正确性。 如果接收的包装物料是由不同批组成，则应每批取样、检验和发放。品质控制部门主管在发放包装物料前，应先透过检验来确保物料的本质和其他的品质参数均已符合品质标准的要求。 (相关参考《指引》条款：5.10、6.21至6.23、6.38、8.20、12.8) |
| 6. | 问: | 是否可以在包装前进行制成品的检验？抑或必须在包装后进行制成品的检验？ |
| 答: | 制成品是指经过全部制造程序的产品，包括装入其最后的容器和贴签。每批制成品在发放前，必须先进行检验，在检验结果均符合其品质标准要求后才可发放。 如果待包装产品的品质数据用于评价制成品，则应为待包装产品订立与制成品品质标准相对应的待包装产品品质标准。例如：颗粒剂的待包装产品与制成品的品质标准均有鉴别、检查、含量测定等项目，其中检查项目的水分及微生物限度检验结果不能用于制成品的检验报告，应在完成包装程序后再次进行检验。至于鉴别、含量测定等项目，则应先经过验证及评估是否可用于制成品的检验报告。 (相关参考《指引》条款：5.12、8.25) |
| 7. | 问: | 如药材或饮片为起始物料，在品质控制上有哪些注意事项？ | |||||||||
| 答: | 中成药制造和品质控制的管理人员必须具备中药专业知识。在处理药材或饮片时，应注意以下《指引》对于品质控制的要求：
(相关参考《指引》条款：2.1、2.11、3.33、6.29、8.10、8.22) |
| 8. | 问: | 留样是指取样后用于检验的部分，还是检验完毕剩余的样本？ |
| 答: | 留样一般与检验用样本同时取样，分为检验样本和留样两部分。一般不建议用检验完毕的样本作为留样，因为在检验过程中该部分样本所受的影响不确定。应在取样指令中说明有关分装样本的指令。 (相关参考《指引》条款：8.10、8.15、8.16) |
| 9. | 问: | 稳定性试验的样本是否可同时作为产品的留样样本？ |
| 答: | 不可以。制造商按规定保存的、用于药品品质追溯或调查的物料、产品样本为留样，用于产品稳定性试验的样本不属于留样样本。制造商应为每批产品保存样本最少至该产品的失效日期后两年。样本应以产品的最终包装方式保存，并存放于制造商建议的贮存条件。样本量应足够供进行两次或以上的全面再检验。
(相关参考《指引》条款：8.15) |
| 10. | 问: | 应使用散装的工作纸还是已钉装的记录册来记录实验室的检验数据？ |
| 答: | 品质控制部门应保存检验纪录(包括检验工作单和／或实验室记事簿)，应保留有关的纪录最少至产品失效日期后两年。采用已钉装的记录册来记录检验的数据较为理想，但即使使用散装的工作纸，亦应注意保存检验数据的原则是制造商有适当的程序确保所有原始数据的真确性、所有数据均被适当记录、适当保存及易于检索。该程序应能确保工作纸或记录册的可追溯性。
(相关参考《指引》条款：5.7、8.8c) |
| 11. | 问: | 品质控制部门主管是否须在品质控制的纪录及文件上签署？ |
| 答: | 品质控制部门主管承担的责任包括批准物料、中间产品、待包装产品和制成品的取样指令、品质标准、检验方法及其他品质控制规程。以上文件应由相关的负责人员(一般为品质控制部门主管)批准、签署和注明批准日期。 此外，品质控制部门主管应覆核物料或产品的检验结果，才可作出发放或拒收物料或产品的决定。检验纪录上应有由指定负责人员就产品或物料的发放、拒收或其他状况作出清楚的声明。该名指定负责人员(一般为品质控制部门主管)应在纪录上签署及注明签署日期。 品质控制部门主管作为中成药GMP的关键人员之一，其工作必要时可由副手代办，但有关责任不能转介副手承担。 (相关参考《指引》条款：2.4、2.7、5.2、8.18、8.19h) |
| 12. | 问: | 是否须验证药典检验方法？ |
| 答: | 分析方法验证的目的是为了证明该方法是适用于所拟定的目的。检验规程应先在现有的设施及设备经确认后，才可使用。如果中成药制造商申报的品种剂型、处方、剂量和制法与药典完全一致，通常检验方法不需要进行验证，但应对现有的设施及设备对检验方法的适用性进行确认，以确保检验资料的准确性和可靠性。
如果中成药制造商申报的品种剂型、处方、剂量和制法与药典有差异，则应证明药典检验方法对个别配方药品的适用性，确保某项分析方法得出的结果可以持续地准确反映所检测产品的特性。 此外，物理常数的检验(如旋光度、折光率、相对密度等)通常只是纯粹的测量，其基本理论已经过多方验证，所以无需再验证或确认。其他如pH值、干燥失重、炽灼残渣等实验室日常测试操作，通常也不需进行方法验证或确认。但进行以上检验时，必须保证所使用仪器的适用范围和精密度符合相关检验测定值的要求，仪器必须定期校准且校准结果符合要求。 (相关参考《指引》条款：4.8、8.17) |
| 13. | 问: | 是否可以使用二级标准品？ |
| 答: | 一般情况下，药典收载品种应以国际认可标准品作为分析方法的对照品。中成药制造商如按既定的规程自行制备／调配二级标准品或工作标准品，应使用国际认可标准品(如有)进行标定，确保该二级标准品或工作标准品的适用性。应定期检查二级标准品或工作标准品，以保证标准化，并根据国际认可标准品的处理方法检验、发放和贮存。
标准品的规程应订明接收、发放和贮存标准品，以及制备／调配二级标准品或工作标准品并使用国际认可标准品标定的程序和纪录。 (相关参考《指引》条款：8.37、8.39) |
| 14. | 问: | 如产品已进行稳定性试验确定其稳定性及有效期，是否仍须进行持续稳定性试验？ |
| 答: | 为确定产品有效期而进行的稳定性试验与持续稳定性试验的目的是不同的。产品上市前，一般会进行稳定性试验作为产品有效期的依据；持续稳定性试验适用于产品上市后，目的是在货架期内监控已上市产品品质，以发现药品与制造相关的稳定性问题，并确定产品可以或预期可以在标示的贮存条件下，符合品质标准的各项要求。
(相关参考《指引》条款：8.29至8.32) |
| 15. | 问: | 持续稳定性试验可否只做部分包装规格？ |
| 答: | 持续稳定性试验考察的批的数目和检验的频率应当能够获得足够的资料，以供趋势分析。通常情况下，每种规格、每种内包装形式的产品，至少每年应考察一个批次，除非当年没有制造。某些情况下，还需要增加额外考察的批次，如制造程序、包装物料发生重大变更或生产、包装发生重大偏差的批次；此外，再处理或重新利用的批次也应当考虑列入考察，除非相关程序及产品已经过验证和稳定性考察。
(相关参考《指引》条款：8.31、8.32) |
| 16. | 问: | 对于不合格的产品检验结果，如已决定拒绝发放，是否仍需要就不合格的检验结果进行调查？ |
| 答: | 制造商应审查品质控制纪录。如发现产品不符合品质标准的要求时，应在必要时对同一产品的不同批以及有关联的其他产品进行调查。所有调查结果、结论和跟进行动均应记录。 就不合格的产品检验结果，即使该批产品已决定拒绝发放，品质控制部门亦应进行调查，以确定检验结果不合格的原因，并排除是否实验室操作发生问题而影响检验结果，同时调查是否有其他产品批次受到影响。确定检验结果不合格的原因后，有助制定相关的纠正及预防行动。 (相关参考《指引》条款：1.3f、1.4d、1.4f、8.4、8.28) |
最后更新: 2019年10月