卫生署中医药规管办公室
个别GMP范畴 - 制造
个别GMP范畴 - 制造
- 中成药制造商如何控制供应商来货的品质？
- 合格供应商通常包括主要供应商及备用供应商，如果在一个周期内未购买备用供应商的物料，是否仍需评估及更新供应商品质资料？
- 制造中成药时，哪些物料的供应商需要管理？
- 接收物料时，制造商可否只使用供应商提供的批号，不再自行制订该物料的批号？
- 是否所有起始物料和包装物料均须附有“待验”和“合格”的标签？
- 仓库内的物料已超过有效期，经再检验后仍符合品质标准，该物料是否可以继续用于制造产品？
- 如何制定物料的再检验期？
- 是否每种中药材／中药饮片也要制定贮存期和再检验期？
- 即使是非无菌中成药，是否仍须订立书面规程以预防产品含有有害的微生物？
- 在某些剂型的制造程序，如压片及胶囊充填程序完成后，是否应使用金属探测器检查产品？
- 在起始物料的称量过程中，《指引》要求由独立人员核对所分发的起始物料及其重量或容量。制造商可否以起始物料的领料量和退料量之差来进行起始物料分发量的核对？
- 起始物料可预早多久称量？
- 制成品的实际数量与纪录上的库存量的可接受偏差是多少？
- 有关标签管理的要求是什么？
- 不同批号的印刷包装物料是否可用于同一批产品？
- 包装过程中，如有剩余已打印产品批号及有效期的标签，可否抹掉已打印的产品批号及有效期后，把标签退回仓库及使用于下一批产品？
- 如何理解《指引》第6.38条的“初级包装物料和印刷包装物料的采购、处理和品质控制方法应参考起始物料的有关规定”？
- 为什么要计算物料平衡？
- 物料平衡超出标准怎么办？
- 制造一批产品时，可否只在产品完成最后包装后才计算一次物料平衡？
- 可否在同一区域同时制造相同品种、相同规格，但不同生产批号的产品？
- 同一品种、同一规格产品的不同制造程序(涉及不同的物料状态)可否在同一操作间进行？
- 什么是清场管理？
- 如药材或饮片为起始物料，在贮存及生产过程中有哪些注意事项？
| 1. | 问: | 中成药制造商如何控制供应商来货的品质？ |
| 答: |
制造部门主管和品质控制部门主管应共同承担批准及监察物料供应商的责任。制造商应只向指定供应商或物料生产商采购物料(包括起始物料、初级包装物料和印刷包装物料)。所采购的物料须附有由物料生产商发出的品质证书，当中须准确而详细地列明物料的品质资料。中成药制造商应和供应商协议制定物料的品质标准，并订立物料的管理安排、标签要求、包装要求、投诉处理和拒收规程。如供应商不能提供由物料生产商发出的品质证书，中成药制造商有责任自行检验物料，以确保其符合品质标准的要求。
供应商在列入品质标准前，应评价供应商的历史和所供应的物料性质。品质控制部门应联同其他有关部门，负责推荐可靠的供应商，以提供合适的起始物料和包装物料。 (相关参考《指引》条款：2.8、6.20、6.21、6.38、12.7、12.8) |
| 2. | 问: | 合格供应商通常包括主要供应商及备用供应商，如果在一个周期内未购买备用供应商的物料，是否仍需评估及更新供应商品质资料？ |
| 答: | 如果较长时间未从供应商处购买物料，则没有该供应商的相应资料，例如有关其经营资料的变化、供应物料的品质检验结果、与品质相关的投诉和使用过程中是否有偏差等，无法对供应商及其物料进行深入评估。对于主要物料(如起始物料和初级包装物料)而言，由于其直接影响最终产品的品质、安全性和成效性，所以应当进行重新评估。
除非制造商能对供应商所提供的检验结果进行周期性验证及对供应商的能力进行实地审查，以确保供应商所提供的检验结果是可靠的，否则不应豁免进行物料的有关检验。 (相关参考《指引》条款：6.20、6.21、8.24、12.7、12.8) |
| 3. | 问: | 制造中成药时，哪些物料的供应商需要管理？ |
| 答: | 物料通常包括起始物料、包装物料和用于制造区域的消耗品。制造商可根据物料的性质、物料的用量，以及对产品品质的影响程度将物料进行分类管理。 一般而言，主要或关键物料可包括中成药制造使用的起始物料、与产品直接接触的初级包装物料(铝箔、药瓶等)、有印字及不直接接触产品的印刷包装物料(标签、小盒、说明书、带印刷文字的纸箱等)。一般或非关键物料可包括没有印字及不直接接触产品的包装物料(收缩膜、胶带等)、制造区域的消耗品(鞋套、头套、洗手液、消毒液等)。 制造部门主管和品质控制部门主管应共同承担批准及监察物料供应商的责任。供应商在列入品质标准前，应评价供应商的历史和所供应的物料性质。品质控制部门应联同其他有关部门，负责推荐可靠的供应商，以提供合适的起始物料和包装物料。 (相关参考《指引》条款：2.8、6.38、12.7、12.8) |
| 4. | 问: | 接收物料时，制造商可否只使用供应商提供的批号，不再自行制订该物料的批号？ |
| 答: | 制造商应订立标准操作规程来说明批编码系统，以确保每批物料均有独一无二的批号以作识别。在实际操作上，制造商制订的批号更具有唯一性，由于制造商不同时期的两次订货可能为物料生产商的同一批号，如制造商不自行制订接收物料后的批号，容易造成混淆和不可追溯，也不便于管理。
(相关参考《指引》条款：5.20、5.24、6.24) |
| 5. | 问: | 是否所有起始物料和包装物料均须附有“待验”和“合格”的标签？ |
| 答: | 所有起始物料和包装物料应附有显示物料的状况(例如：待验、检验、合格及不合格)的标签。如全面采用电子系统记录物料的贮存资料，则这些资料无须全部在标签上注明，但制造商应验证电子系统，确保只有经品质控制部门批准发放，以及未过货架期的起始物料和包装物料才可被使用。所采用的电子系统应备有相关的后备系统及可贮存备份资料，操作人员应经过授权，资料的输入、修改有依据可查，资料的保存须具备安全性。有关电子系统的操作应有详细的标准操作规程。
(相关参考《指引》条款：5.8、6.24、6.28) |
| 6. | 问: | 仓库内的物料已超过有效期，经再检验后仍符合品质标准，该物料是否可以继续用于制造产品？ |
| 答: | 制造产品时，只可使用经品质控制部门批准发放，以及未过货架期的起始物料。已超过有效期的物料不可再使用。如物料超过了再检验期但仍在物料生产商所定的有效期内，再检验合格后可用于制造产品。制造商应根据物料的稳定性，以及物料生产商所定的有效期，制订合理的再检验频率。
(相关参考《指引》条款：5.11、6.25、6.28、8.29) |
| 7. | 问: | 如何制定物料的再检验期？ |
| 答: | 《指引》规定制造商应按起始物料的稳定性，于检验规程内订立再检验的频率。起始物料贮存一定时间后，为确保其适用于预定用途，应制定再检验的日期。 对于物料生产商已提供有效期的物料，该有效期通常是由稳定性试验资料决定的，制造商可在该有效期内考虑物料的稳定性制定再检验期。物料的再检验期不应超过其生产商提供的有效期，超过有效期的物料，不得再检验后使用。 对于生产商没有提供有效期的物料，制造商应根据对物料稳定性的了解及贮存条件制定物料再检验的标准操作规程，规定物料的再检验周期，以及物料的最长使用期限。再检验期不应超出物料稳定性支持的贮存期限。对于可能存在多次再检验的情况，即使是再检验合格，制造商仍应考虑物料和产品的风险程度，从而决定是否停止使用，而不是无限期延长使用期限。此外，当超出最长使用期限后，即使按品质标准再检验合格，也不应使用该物料。 (相关参考《指引》条款：5.11、6.25、6.28、8.29) |
| 8. | 问: | 是否每种中药材／中药饮片也要制定贮存期和再检验期？ |
| 答: | 《指引》明确规定“各种起始物料的稳定性均不同，所以检验规程应注明每种起始物料需要再检验的频率”。因此，对中成药制造所使用的每种中药材和中药饮片，都应该根据其品质特性及贮存条件，通过稳定性试验评估确定适合的贮存期，进而确定合理的再检验期和再检验次数，超过贮存期的物料不可再使用。对品质相对不稳定的中药材／中药饮片，贮存期及再检验期可适当缩短，而对于非常稳定的中药材／中药饮片(例如某些矿物类中药材)，可以适当延长贮存期和再检验期。
(相关参考《指引》条款：5.11、6.25、8.29) |
| 9. | 问: | 即使是非无菌中成药，是否仍须订立书面规程以预防产品含有有害的微生物？ |
| 答: | 是。 《指引》要求制造商订立措施以保护每项制造程序的产品和物料，以免它们受到微生物和其他污染物污染。因此，即使产品并非无菌，制造商亦须执行所订立的书面规程以积极防止微生物的污染。 (相关参考《指引》条款：6.9) |
| 10. | 问: | 在某些剂型的制造程序，如压片及胶囊充填程序完成后，是否应使用金属探测器检查产品？ |
| 答: | 在制药过程中，导致药品含有金属微粒的风险包括起始物料中混有金属微粒、设备磨损引致运行时脱落金属粉末、设备维修时掉下金属屑等。制造商可考虑在药品的生产过程中使用金属探测器，以排除药品受到金属污染的风险。 (相关参考《指引》条款：6.9) |
| 11. | 问: | 在起始物料的称量过程中，《指引》要求由独立人员核对所分发的起始物料及其重量或容量。制造商可否以起始物料的领料量和退料量之差来进行起始物料分发量的核对？ |
| 答: | 不建议使用起始物料的领料量和退料量之差来进行起始物料分发量的核对，因为称量过程中亦可能有物料的损耗，有关情况不易控制。称量起始物料时，设备校准、称量操作可由一位人员负责，另一位人员则监督有关操作，分别记录称量和核对操作，以及在纪录上签署。
《指引》要求由独立人员进行起始物料分发量的核对，目的是避免称量起始物料时存在人员差错、设备误差等不易被发现，并会造成产品品质问题的差错。 (相关参考《指引》条款：6.30、6.31) |
| 12. | 问: | 起始物料可预早多久称量？ |
| 答: | 如起始物料在预定的制造日期前预先称量，制造商应确保用来称重和存放起始物料的容器的材质及设计不会影响所称量的起始物料的品质，并须考虑该起始物料的特性，以及已称量起始物料的贮存条件，从而确保有关物料在投料时仍然适宜使用。制造商应订立措施以保护每项制造程序的产品和物料，以免它们受到微生物和其他污染物污染。预先称量的起始物料应标示名称、含量(如有)和批号以确保可追溯性。用于生产同一批产品的起始物料应保存在一起，并有明显标示。
(相关参考《指引》条款：6.9、6.11、6.32) |
| 13. | 问: | 制成品的实际数量与纪录上的库存量的可接受偏差是多少？ |
| 答: | 制成品的实际数量与纪录上的数量应该一致，不应该有偏差。制造商应记录所有有关制成品的销售或其他处置方式，并保存纪录。如制成品的实际数量与纪录不符，应进行调查及记录调查结果。 (相关参考《指引》条款：5.30) |
| 14. | 问: | 有关标签管理的要求是什么？ |
| 答: | 制造商应制定适当的措施以确保产品有正确的标签，所使用的印刷包装物料(例如：标签、说明书等)应内容准确，品质符合要求。 制造商应为印刷包装物料的采购、接收、处理及品质控制，订立规程和作出记录。应为印刷包装物料订立适当的品质标准，并按品质标准检验每批接收的印刷包装物料。每批接收的印刷包装物料，应编配专用的参考编号或加上识别标记。在贮存方面，应按品种和分隔贮存印刷包装物料，以防止未获批准的人员取得有关物料。切割式的标签和其他散装印刷包装物料应以专用和密封的容器贮存和运送，以免错混。包装物料应由指定人员按规程及包装指令的要求准确分发。 包装部门接收待包装产品及包装物料时，应按照包装指令检查产品及物料及其数量和品种。完成包装程序后，应销毁剩余印有批号的印刷包装物料，并作出记录。应根据规程退回其他未印有批号的印刷包装物料并存入贮存区域。 批包装纪录应包括所发放、使用、销毁和退回的印刷包装物料和待包装产品的数量、参考编号，以及制成品的数量，以便核对适当的物料平衡。核对待包装产品、印刷包装物料和制成品的物料平衡时，如发现有显著偏差，应查明原因，在得出满意解释后，方可发放有关制成品。 陈旧或作废的印刷包装物料应销毁，并作出记录。 (相关参考《指引》条款：3.31、5.9、5.18i、6.38至6.41、6.44、6.53、6.54、8.23) |
| 15. | 问: | 不同批号的印刷包装物料是否可用于同一批产品？ |
| 答: | 不同批号的印刷包装物料(未印有产品批号、有效期等资料)，如属于相同规格，可用于同一批产品。包装物料应由指定人员按规程及包装指令的要求准确分发。当包装部门接收待包装产品及包装物料时，应按照包装指令检查产品及物料及其数量和品种。完成包装程序后，应销毁剩余印有批号的印刷包装物料，并作出记录。应根据规程退回其他未印有批号的印刷包装物料并存入贮存区域。
(相关参考《指引》条款：6.39、6.44、6.54) |
| 16. | 问: | 包装过程中，如有剩余已打印产品批号及有效期的标签，可否抹掉已打印的产品批号及有效期后，把标签退回仓库及使用于下一批产品？ |
| 答: | 不可以。 《指引》规定完成包装程序后，应销毁剩余印有批号的印刷包装物料，并作出记录。应根据规程退回其他未印有批号的印刷包装物料并存入贮存区域。 (相关参考《指引》条款： 6.54) |
| 17. | 问: | 如何理解《指引》第6.38条的“初级包装物料和印刷包装物料的采购、处理和品质控制方法应参考起始物料的有关规定”？ |
| 答: | 是指与药品直接接触的包装物料和印刷包装物料的采购、接收、贮存、发放，以及品质控制等相关要求与起始物料(原料、辅料)的要求一致。 (相关参考《指引》条款：6.38) |
| 18. | 问: | 为什么要计算物料平衡？ |
| 答: | 物料平衡是指产品或物料的理论产量或理论用量与实际产量或实际用量之间的比较，并适当考虑可允许的正常偏差。 物料平衡是实施中成药GMP必须具有的管理要求，是制造部门、品质管理部门需要具体操作的职责。物料平衡反映的是物料控制水准，是避免或及时发现差错与混淆的有效方法之一，是判断制造过程是否正常的重要依据。当制造过程处于受控的情况下，物料平衡的结果是比较稳定的。一旦制造过程中物料出现异常情况，物料平衡的结果将超出正常范围，所以物料平衡可以准确反映物料的使用情况和去向，比收率更能体现差错的发生。 每个品种的关键制造程序的批生产纪录或批包装纪录都应该规定物料平衡的计算方法，并根据验证结果确定物料平衡的合格范围，超出范围应进行偏差调查。 (相关参考《指引》条款：5.17i、5.18i、6.7、6.37、6.53) |
| 19. | 问: | 物料平衡超出标准怎么办？ |
| 答: | 物料平衡是指产品或物料的理论产量或理论用量与实际产量或实际用量之间的比较，并适当考虑可允许的正常偏差。制定物料平衡的限度时应考虑所使用设备、制造程序的状况、历史资料，并经过验证制造程序而确定。如需要调整物料平衡的限度，必须有依据并经过批准。
如果物料平衡的结果与限度有差异，应查明原因，未得出结论前，不得进行下一步生产或发放有关制成品。在必要时应对同一产品的不同批以及有关联的其他产品进行调查。所有调查结果、结论和跟进行动均应记录。 (相关参考《指引》条款：6.7、6.37、6.53、8.28) |
| 20. | 问: | 制造一批产品时，可否只在产品完成最后包装后才计算一次物料平衡？ |
| 答: | 不可以。物料平衡是产品制造过程中出现异常情况时控制品质的重要手段，也可以有效地预防物料、不合格品、印刷包装物料的流失失控以及产品混淆。制造商应根据不同剂型的工艺特点、生产控制要求以及设备状况，在必要的制造程序设置物料平衡的控制点，以便及时、准确地发现制造过程中出现的异常情况。
(相关参考《指引》条款：5.17i、5.18i、6.7、6.37、6.53、8.28) |
| 21. | 问: | 可否在同一区域同时制造相同品种、相同规格，但不同生产批号的产品？ |
| 答: | 《指引》规定“除非设有足够措施防止错混或交叉污染，否则不应同时或连续地在同一区域制造不同产品”。同一品种及规格，但不同批号的产品在同一制造区域／房间内同时生产，有发生混淆的风险，所以宜分开处理。 (相关参考《指引》条款：6.8) |
| 22. | 问: | 同一品种、同一规格产品的不同制造程序(涉及不同的物料状态)可否在同一操作间进行？ |
| 答: | 同一品种、同一规格产品的不同制造程序在同一操作间内进行，应进行必要的风险评估，针对可能的风险进行必要的控制，防止不同制造程序间的交叉污染和混淆。 (相关参考《指引》条款：6.8) |
| 23. | 问: | 什么是清场管理？ |
| 答: | 《指引》规定在开始生产或包装程序前，应先检查制造／工作区域和相关设备是否清洁妥当，以确保没有任何与现行生产或包装程序无关的物料、产品、产品残留物、标签或文件，并应记录检查结果。 为确保制造／工作区域和相关设备可用于下一批产品的生产或包装程序，通常在更换产品、每个批号的产品生产完成后、每个生产／包装阶段结束后均应清洁有关区域及设备，并将所有与上一批生产／包装品种相关的物料、文件等清离现场，使之符合下一批产品生产／包装的要求。 (相关参考《指引》条款：5.17、5.18、6.33、6.43) |
| 24. | 问: | 如药材或饮片为起始物料，在贮存及生产过程中有哪些注意事项？ | |||||||||||||||||||||||||
| 答: | 贮存药材或饮片时，应注意以下《指引》的要求：
在生产过程中处理药材或饮片时，应注意以下《指引》的要求：
(相关参考《指引》条款：3.8、3.24、3.25、6.18、6.24、6.26、6.29、6.62) |
最后更新: 2019年10月